Investigadores del CNIO logran visualizar las metástasis del melanoma antes de que ocurran e identifican nuevas dianas para su tratamiento

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• Ratones bioluminiscentes, denominados ‘MetAlert’, permiten visualizar ‘in vivo’ cómo los melanomas actúan a distancia antes de formar las metástasis, y cómo estas señales se reactivan cuando la cirugía no es eficiente

• Uno de los factores identificados es la proteína MIDKINE, que
representa un nuevo biomarcador de progresión y una posible
diana para tratamiento

En el melanoma cutáneo, el cáncer de piel más agresivo, es especialmente importante la detección precoz: con poco más de un milímetro de grosor el tumor puede empezar a diseminarse, enviando sus células a colonizar otros órganos. Cuando esto ocurre el pronóstico es por lo general malo. Se ha mejorado mucho en el tratamiento, particularmente con inmunoterapia, pero la mortalidad del melanoma sigue siendo muy elevada. Una de las grandes preguntas por responder es como se produce esa diseminación tan rápida de los melanomas.

Una técnica que por primera vez permite visualizar, en ratones, las fases más tempranas del melanoma está permitiendo a los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) estudiar el proceso, e incluso ha hecho posible ya la identificación de una posible nueva diana farmacológica. El trabajo se publica esta semana en la
Prestigiosa revista científica Nature.

Los resultados del trabajo, en el que ha participado un equipo
internacional liderado por la investigadora Marisol Soengas, directora del
Grupo de Melanoma en el CNIO, tienen relevancia doble; según indica la
investigadora: “hemos podido descubrir mecanismos desconocidos del
desarrollo del melanoma, e identificar nuevos marcadores de metástasis
que hemos validado en muestras de pacientes, y que podrían abrir nuevas
vías para tratamientos farmacológicos”.

Uno de las novedades de esta publicación es el desarrollo de modelos de
melanoma MetAlert. Los investigadores han creado modelos de ratón en
los que se puede ver sin operación quirúrgica ni intervenciones adicionales
como el melanoma actúa en todo el organismo, desde antes incluso de
que ocurran las metástasis. La estrategia de imagen ha partido de un
trabajo muy innovador del grupo de Sagrario Ortega en el CNIO, que logro
mediante modificaciones genéticas ratones que emiten luz
(bioluminiscencia) cuando hay una activación patogénica de los vasos
linfáticos. “Estos ratones bioluminiscentes son idóneos para la
investigación del melanoma” indica Ortega, “porque la generación de
vasos linfáticos, o linfangiogenesis, es uno de los pasos iniciales en la
diseminación de este cáncer”.

El valor de MetAlert reside en que orienta a los investigadores a la hora de
buscar genes y moléculas que intervienen en la progresión tumoral, desde
las etapas más tempranas. También permite estudiar las recaídas tras
Cirugía, o la respuesta a fármacos anticancerígenos. Hasta ahora, las
técnicas disponibles para animales vivos requieren sondas o marcadores
que han de inyectarse en el entorno tumoral, o se basan en la detección
de células tumorales cuando están ya asentadas en otros órganos, es
decir, ya iniciada la formación de la metástasis.

Como indica David Olmeda, primer autor del trabajo, “una de las grandes
complicaciones en el seguimiento de los melanomas ha sido precisamente
la falta de sensibilidad de las técnicas habituales”.

Nuevos mecanismos de metástasis

El trabajo que ahora se publica en Nature detalla cómo, con MetAlert, los
investigadores han detectado los mecanismos que los melanomas activan
muy tempranamente para crear sus propias autovías de diseminación, en
parte a través de los vasos linfáticos. Se sospechaba hace ya tiempo que
los melanomas, antes de diseminarse, preparan el terreno en los órganos
que van a colonizar. Se creía que este proceso ocurría primero activando
la vasculatura linfática en el tumor y luego en ganglios linfáticos
adyacentes, los ganglios centinela, para posteriormente llegar a órganos
distantes. Sin embargo eliminar los ganglios centinela no impide las
metástasis en otros órganos, lo que indica que algo no encaja en ese
modelo.

El grupo de Melanoma del CNIO ha descubierto el porqué. Con los
modelos MetAlert han demostrado que estos tumores, cuando son
agresivos, actúan a distancia mucho antes de lo que se creía, y lo hacen sin
necesidad de recurrir a las proteínas que se consideraban esenciales para
activar la linfangiogenesis en el tumor. “Estos resultados indican un
cambio de paradigma en el estudio de la metástasis en melanoma”, señala
Soengas.

A raíz de lo observado, el grupo decidió realizar un mapa completo de
todas las proteínas que secretan tanto los melanomas agresivos como los
que no lo son. Los resultados no se hicieron esperar: “Encontramos
muchas proteínas que se secretan específicamente por melanomas que
actúan a distancia, pero en este trabajo nos enfocamos en una en
particular, MIDKINE, por su novedad y potencial como diana terapéutica”,
explica Olmeda.

Una llave de la metástasis en melanoma y un
marcador de agresividad

De nuevo recurriendo a los ratones MetAlert, el grupo de Melanoma del
CNIO ha demostrado que MIDKINE tiene un papel esencial en la
Metástasis, hasta el punto de que su activación determina la capacidad del
tumor para diseminarse por el organismo. Además, han descrito toda una
cadena de señales que median este proceso. Para ello, el grupo de
Melanoma CNIO creo ratones MetAlert avatar, en los que se integran
muestras de tumores humanos en la piel de los animales.

Además generaron otras variantes MetAlert que reproducen mutaciones
Características de los melanomas en humanos. El trabajo incluyo también
estudios muy sofisticados de microscopia in vivo realizados en
colaboración con el Mount Sinai Icahn School of Medicine, en Nueva York.

Una vez desarrollados los estudios en modelos de ratón, los
investigadores se preguntaron como de importante era MIDKINE en
pacientes con melanoma. En colaboración con especialistas en
dermatología y patología del Hospital 12 de Octubre, en Madrid, y del
Hospital Clinic, en Barcelona, analizaron la expresión de MIDKINE en
lesiones benignas (lunares) y en melanomas en distintos estadios de
desarrollo. Este experimento demostró que los pacientes con altos niveles
de MIDKINE en los ganglios linfáticos tienen un peor pronóstico, un dato
que abre la vía a utilizar MIDKINE como posible biomarcador de
agresividad.

El trabajo abre más oportunidades futuras, porque cuando MIDKINE se
inhibe, la metástasis también se bloquea, según han podido comprobar en
modelos animales.

“Con MIDKINE hemos encontrado una posible estrategia contra la que
Desarrollar fármacos”, señala Soengas. “MIDKINE no es la única diana, por supuesto, pero como el melanoma es el cáncer con el mayor número de
mutaciones descritas, encontrar una proteína que pueda servir para
bloquear la metástasis es un paso importante”.

Los investigadores predicen que el hallazgo de MIDKINE es solo el
principio. “Estas técnicas de visualización de metástasis abren nuevas vías
de investigación a nuevos mecanismos tumorales y a otros estudios
preclínicos”, dicen Soengas, Ortega y Olmeda, “y tienen una enorme
utilidad para la investigación porque pueden adaptarse a distintos tipos de
cáncer, no solo al melanoma”.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y
Competitividad, L’Oreal Paris USA–Melanoma Research Alliance, la
Worldwide Cancer Research, la Asociacion Espanola Contra el Cancer, la
Fundacion Mutua Madrilena, la Fundacion ‘La Caixa’, Immutrain Marie
Skłodowska-Curie ITN y proyectos del National Cancer Institute de los
EEUU.

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